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    公开号:WO1992012143A1
    申请号:PCT/JP1991/001780
    申请日:1991-12-27
    公开日:1992-07-23
    发明作者:Takashi Ebata；Katsuya Matsumoto；Koshi Koseki；Hiroshi Kawakami；Hajime Matsushita；Hajime Yoshikoshi；Masakazu Okaniwa
    申请人:Japan Tobacco Inc.；Yuki Gosei Kogyo Co., Ltd.；
    IPC主号:C07D307-00
    专利说明:
    [0001] 明 細 書
    [0002] シスウィスキーラ ク ト ンの製造方法
    [0003] 〔技術分野〕
    [0004] 本発明は、 ウィ スキーやワイ ン等に含まれる天然型シス ウィスキーラ ク ト ンの製造方法に関する。
    [0005] 〔背景技術〕
    [0006] ウィスキーやワイ ンの香気成分の一つに、 ウィスキーラ ク ト ン （ 3—メ チルー 4 一才ク タノ リ ド） がある。
    [0007] 天然のウイスキーラグ ト ンには、 3位のメ チル基及び 4位 のブチル基の配置により ト ラ ンス体及びシス体の幾何異性体 が存在する。 一般に、 シスウィスキーラ ク ト ン [ (3S, 4S)-3- メ チル -4- ォク タノ リ ド] (A) は、 トラ ンスウィスキーラ ク ト ン [ (3S, -3-メ チル - ォク タノ リ ド] (D ) と比較 して、 例えば、 ウィスキー、 ワイ ンの中における含有される 量が少ない。 しかし、 匂いの性質については、 シスウイスキ ーラ ク ト ン （A) の方が優れている。
    [0008]
    [0009] (A) ( D )
    [0010] しかしながら、 従来、 上述のように ト ラ ンス体 （ D ) よ り も俊れた特性を有する天然型シスウィ スキーラ ク ト ン （A) を選択的に合成できる手段は、 知られていなかった。
    [0011] 〔発明の開示〕
    [0012] 本発明の目的は、 天然型シスウィスキーラク ト ンを選択的 かつ容易に合成することができるシスウィスキーラク ト ンの 製造方法を提供することである。
    [0013] 本発明者は、 上記課題を解決するために、 鋭意検討した結 果、 トラ ンスウィスキーラク ト ンとシスウィスキーラク ト ン との違いが 4位のブチル基の絶対配置だけであることに着目 して、 4位のブチル基の立体配置を反転させることによって、 トラ ンスウィスキーラク ト ンをシスウイスキーラク ト ンへ容 易に変換できることを見出だし、 本発明を完成した。
    [0014] すなわち、 本発明は、
    [0015] (a) —般式 （D) で示される 3., 4— トラ ンスウイスキ ーラク ト ン [ (3S, 410-3-メチル -4- ォクタノ リ ド] のラク ト ン部分を加水分解した後にアルキル基を付加するこ とによつ て一般式 （C) で示される 3, 4— トラ ンス化合物を得るェ 程と、 — 一—
    [0016] (b) 工程 （ a ) で得られた 3, 4— トラ ンス化合物
    [0017] ( C ) を、 ト リ フヱニルホスフィ ン及びァゾジカルボン酸ェ ステルの存在下でァシル化合物と反応させることによって、 —般式 （B) で示される 3, 4— シス化合物 （B) を得るェ 程と、
    [0018] ( c ) 工程 （b) で得られた 3, 4— シス化合物 （B) を 加水分解した後、 ラク ト ン化することによつて一般式 （ A) で示される 3、 4一シスウィスキーラク ト ン [ (3S, 4S) -3-メ チル -4- 才クタノ リ ド] (A) を得る工程と、
    [0019] を具備することを特徴とするシスウイスキーラク ト ンの製 造方法を提供する。
    [0020]
    [0021] ( A ) ( B )
    [0022]
    [0023] (C) (D)
    [0024] (式巾、 Rは一般的なアルキル δを示す。 R' は一般的な ァシル基を示す）
    [0025] 以下、 木発明のシスウイスキーラク ト ンの製造方法を、 さ らに 钿に説叨する。
    [0026] 本発明において出発物質と して用いられる トラ ンスゥイ ス キーラク ト ン （D) は、 例えば、 ヘテロサイ クルス第 31号， 笫 〜第 1588}¾ (1990 年） （Η e t e r o c y c 1 e s, 31, 1585- 1588 ( 1990)]に； E載された公知の製造方法」こよつて製造することが できる。
    [0027] ェ¾ ( a ) におけるラ ク ト ン部分の加水分解は、 ^えば、 水酸化ナ ト リ ウム、 水 fi 化カ リ ウムのようなアルカ リ の溶液 で処 ί するこ とにより行う こ とができる。 この結果、 トラ ン スウイ スキーラ ク 卜 ンのラ ク ト ン環は、 1位の炭素と酸索 子の間で開裂し、 下記一般式で示す トラ ンス化合物 （D2 ) か Ί られる 0
    [0028]
    [0029] (D2 )
    [0030] (式中、 Mは、 アルカ リ金属を示す）
    [0031] 次いで、 トラ ンス化合物 （D2 ) を、 適当な溶媒中で、 例 えば、 臭化イソプロビル、 臭化ブチル等のハロゲン化アルキ ルと反応させる。 これにより、 化合物 （D2 ) の 1位のカル ボニル基にアルキル基が付加され、 トラ ンス化合物 （C) が 得られる。 ここで使；！]する適当な溶媒は、 例えば、 ジメチル ホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ドのような有機溶媒であ るが、 特に限定されるものではない。
    [0032] 工程 （b) での トラ ンス化合物 （C) の 4位のブチル基の 反転反応、 即ち、 光延反応においては、 工程 （a) で得られ た トラ ンス化合物 （C) を、 適当な溶媒中、 ト リフユニルホ スフイ ン及びァゾジカルボン酸エステルの存在下で、 例えば - 酢酸、 安息香酸、 またはこれらの誘導体のァシル化合物と反 応させる。 これにより、 トラ ンス化合物 （C) の 4位のプチ ル Sの配 S!の反転がおこる。 この結果、 4位のブチル基と 3 位のメ チル基とが互いにシスに配置する シス化合物 （B) が られる。 ここで使 fflする適当な溶媒は、 例えば、 エーテル, テ トラ ヒ ドロフラ ン、 トルエンのような有機溶媒である力く、 特に限定されるものではない。
    [0033] 工程 （ c ) においては、 まず、 シス化合物 （ B ) を、 例え ば、 塩基性条件下で加水分解することにより、 シス化合物 ( B ) の 1位のカルボキシル基に付加されているアルキル基 及び 5位のァシル基を脱離させることができる。
    [0034] この工程 （ C ) の脱離反応に用いることができる塩基性化 合物は、 例えば、 金属酸化物 （水酸化力 リ ゥム， 水酸化ナ ト リ ウム， 水酸化リ チウム等） 、 炭酸塩 （炭酸カ リ ウム、 炭酸 ナ ト リ ウム等） 及び金属アルコキシ ド （アルコキシ ドナ ト リ ゥ厶イ ソプロボキシ ド、 カ リ ウムブ トキシ ド等） である。 また、 工程 （ C ) で用られる溶媒は、 例えば、 水、 アルコ ール類 （メ タ ノール、 エタノール等） 、 テ トラ ヒ ドロフラ ン 及びこれらの混合溶媒である力、'、 特に限定されるものではな い 0
    [0035] 上述のような脱離反応の後、 反応液を酸性にすることによ つて、 ラ ク ト ン環が閉環し、 シスウイスキーラ ク ト ン （A ) が得られる。 このラク ト ン化に用いることができる酸性物質 は、 例えば、 鉱酸類 （塩酸， 硫酸等） 、 有機酸類 （パラ トル エンスルホン酸等） である。
    [0036] なお、 上述の説明では、 ウィスキーラ ク ト ンの ト ラ ンス休 である （3S, 4 R) -3-メチル -4- ォク タノ リ ド （D ) を、 シス体 である （3S, 4 S) -3-メ チル -4- ォクタノ リ ド （ A ) に変換する 場合について説明したが、 下記一般式 （D ' ) で示される （3 R, 4 S) -3-メ チル -4- ォクタノ リ ドから一般式 （ A ' ) で示さ れる （3R, 4R) -3-メ チル -4- ォク タノ リ ドへの変換も、 上述の 反応と同様に行う ことができる
    [0037]
    [0038] (Α') (D ) 以上説明した如く、 本発明のシスウィスキーラク ト ンの製 造方法によれば、 有用性の高い天然型シスウイスキーラク ト ンを、 選択的かつ容易に合成することができる等の効果を奏 するものである。
    [0039] 〔実施の最良の形態〕
    [0040] 以下の実施例により、 本発明をさ らに詳細に説明する。 実施判 1 イソプロビル（3S, 4S) -4-ヒ ドロキシ -3- メチルォクタノエ ― 卜の製造
    [0041] 上記文献へテロサイ クルス第 31号に記鉞の製造方法に従つ て製造した （3S, R) -3-メチル -4- ォクタノ リ ド （トランスゥ イスキーラク ト ン） 1.07g (6.86mrool) を、 メ タノール（7ml) 及び水（1.4ml) の混合溶媒に溶解した。 得られた溶液に、 水 胺化カ リ ウム 491mg (7. 54mmol) を氷冷下で添加した。 さ らに、 室温で 5時 ]撹忭した後に、 この溶液を濃縮した。 次いで、 得られた残液にエーテルを加え、 再び濃縮した。 さらに、 こ の拢作をもう一度綠り返した後、 減圧乾燥を 6時 ίίί]行つた。
    [0042] この後、 乾燥された残涟を無水ジメ チルホルムア ミ ド 10ml に溶解し、 イ ソプロ ビルプロマイ ド 1. 69g (13.7πιιπο1)を加え この溶液を室温で一晩撹拌した。 次に、 反応溶液に水 30mlを 加えた後、 エーテルで 5回抽出した。 合わせた抽出液を、 水 及び飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥し、 濃縮した。 このようにして、 イ ソプロ ビル（3S, 4S)- ヒ ドロキシ -3- メチルォクタノエ一 トの粗生成物 1. 60g を得 た。 得られた粗生成物の物理的データは、 次の通りであった, IR (ii lm)： max 3500 (br), 2962 (s), 2934 (s), 2876 (s), 1729 (s), 1715 (s), 1460 (m) . 1377 (s), 1270 (s), 1178 (s), 1108 (s), 975 (s), 899 (m)
    [0043] この粗生成物は、 これ以上精製することなく 次の工程に用 いた。
    [0044] 工程 B
    [0045] イ ソプロ ビル （3S, 4S) -4- (3' , 5' - ジニ ト ロべンゾイ ロキシ ) -3-メ チルォクタノエー トの製造
    [0046] 工程 Aで得た粗生成物 1.60gを、 無水テ トラ ヒ ドローフラ ン 12rnlに溶解した。 この溶液に—、 氷冷撹拌下、 ト リ フ ユニルフ ォ スフ ィ ン 2.70g (10.3nmol)、 3, 5-ジニ ト ロ安息香酸 2. 18g (10. 3mmo 1)及びジェチルァゾジ力ルボキシ レー ト 1. 79g (10. 3minol)を添加した。 これを室温で 3 日間撹拌した後、 氷水中 にあけ、 エーテルで抽出した。 この抽出液を水及び飽和食塩 水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥した。 こ れを濃縮した後、 得られた残 ¾をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ （Π-へキサン ： エーテル = 10: 1~5: 1 ) で精製して、 イ ソプロ ビル （3S, 4S) -4- (3' , 5' - ジニ ト ロべンゾイ ロキシ） - 3-メチルォクタノエー ト 2. 15g (76. 5%) を得た。 得られた生 成物の物理的データは、 次の通りであった。
    [0047] ½-NMR(CDCl3 )： <5 0. 90 (3H, 1, J = 6. 9Hz),
    [0048] 1. 09 (3H, d, ί = 6. 8Hz), 1. 21 (3Η, d, J= 6.2Hz),
    [0049] 1.23 (3fi， d. 1 = 6. 2Hz), 1. 26-1. 0 (4H, π) , 1. 62-1.85 (2H, m) , 2. 13-2.25 (1H, in), 2. 35-2. 50 (2H, m), 5. 01 (1H, m) ,
    [0050] 5.23-5.30 (Ifl, m), 9. 11-9. 18 (2H, m) , 9. 21-9. 25 (1H， in)
    [0051] 工程 C
    [0052] (3S, 4S) -3-メチル -4- ォクタノ リ ド （シスウィスキーラク ト ン） の製造
    [0053] 工程 Bで得たィソプロビル（3S, 4S) -4- (3' , 5' - ジニ ト 口べ ンゾイロキシ） -3-メチルォクタノエ一 ト 380mg (0. 93ramol) を、 メ タノール 5ml に溶解した。 これに、 2 %水酸化ナ ト リ ウム 水溶液を加え、 p H 1 4に調整した。 この溶液を一晚室温で 撹拌した後、 反応溶液中に 1 N塩酸を加え、 p H 1 に調整し た。 この後、 反応溶液を室温で 1時間撹拌した。 次いで、 反 応溶液をエーテルで抽出した後、 抽出液を無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、 濃縮した。 得られた残澄を、 カラムクロマ ト グラフ （n-へキサン ： エーテル = 10:1〜2: 1 ) で精製した後、 減圧蒸留して目的の （3S, 4S) -3-メチル -4- ォクタノ リ ド （シ スウィスキーラ ク ト ン） 122mg (84. 1 %) を得た。 得られた シスウィスキーラク ト ンの物理的データは、 次の通りであつ
    [0054] 7 o
    [0055] 沸点 ： 12 〜 126 0C/nmraHg
    [0056] l- l (CDCI3 )： 50. 92 (3H, t, J = 7. OHz) , 卜
    [0057] P=3 3
    [0058] ur -^r ρ¾ 04 -^r
    [0059] CT3 CO oo
    权利要求:
    Claims請求の範匪
    1. ( a ) —般式（IV)で示される 3 , 4— トラ ンスウイ スキーラク ト ンのラク ト ン部分を加水分解した後にアルキル 基を付加することによって一般式 U Η)で示される 3， 4一 トランス化合物を得る工程と、
    Civ) ( m )
    (式中、 Rは一般的なアルキル基を示す。 R' は 般的なァ シル基を示す。 ）
    (b) 工程 （a ) で得られた 3, 4— トラ ンス化合物 (111) を ト リ フヱニルホスフィ ン及びァゾジカルボン酸エス テルの存在下でァシル化合物と反応させることによって一般 式 （Π) で示される 3, 4— シス化合物を得る工程と、
    Cm) (π)
    (式巾、 R及び R' は上記と同じ意味を表す。 ）
    ( c ) ェ g (b) で得られた 3, 4— シス化合物（II)を加 水分解した後、 ラク 卜 ン化することによつて一般式 （ I ) で 示される 3、 4一シスウィスキーラク ト ンを得るェ Sと、 1
    ( I )
    ( Π )
    (式中、 R及び R' は上記と同じ意味を表す，
    を具備することを特徴とするシスウイスキーラク ト ンの製 造方法。
    2. ( a ) —般式 （D ) で示される （3S, 4R) -3-メ チル -4 - 才クタノ リ ドのラク ト ン部分を加水分解した後にアルキル 基を付加することによって一般式 （ C ) で示される： 3 , 4 — トラ ンス化合物を^るェ¾と、 0R
    (D ) ( C )
    (式中、 Rは一般的なアルキル基を示す。 R' は一般的な ァシル基を示す。 ）
    ( b ) 工程 （ a ) で^られた 3 , 4 — トラ ンス化合物
    ( C ) を 卜 リ フエニルホスフィ ン及びァゾジカルボン酸エス テルの存在下でァシル化合物と反応させることによって一般 式 （ B ) で示される 3, 4 — シス化合物を得る工程と、 2
    R
    ( B )
    ( C)
    (式中、 R及び R' は上記と同じ意味を表す。 ）
    ( c ) 工程 ( b ) で得られた 3 , 4 — シス化合物 （ B ) を 加水分解した後、 ラク ト ン化することによつて一般式 （A) で示される （3S, 4 S) -3-メチル -4- ォクタノ リ ドを得る工程と
    (A )
    ( B)
    (式中、 R及び R' は上記と同じ意味を表す。 ）
    を具備することを特徴とするシスウィスキーラク ト ンの製 造方法。
    3. ( a ) —般式 （D ' ) で示される 4S) -3-メチル -4- ォクタノ リ ドのラク ト ン部分を加水分解した後にアルキ ル基を付加することによつて一般^ ( C ' ) で示される 3， 4 — トランス化合物を る工程と、
    ( D ) ( C ) 3
    (式中、 Rは一般的なアルキル基を示す。 R' は一般的な ァシル基を示す。 ）
    ( b ) 工程 （ a ) で得られた 3 , 4— トラ ンス化合物 ( C ' ) を ト リ フエニルホスフィ ン及びァゾジカルボン酸ェ ステルの存在下でァシル化合物と反応させるこ とによって一 般式 （B ' ) で示される 3, 4— シス化合物を捋る工程と、
    ( C) ( B )
    (式中、 R及び R' は上記と同じ意 を表す。 ）
    ( c ) 工程 （b) で得られた 3, 4— シス化合物 （ ' ) を加水分解した後、 ラク ト ン化することによつて一般式
    ( A ' ) で示される （3R, 410 -3-メチル -4- ォク タノ リ ドを得 るェ と
    C Β') (A )
    (式中、 R及び R' は上 と同じ怠味を表す。 ）
    を具 するこ とを特徴とする シスウィスキーラク ト ンの製 造 '法。
    类似技术:
    公开号 | 公开日 | 专利标题
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    公开号 | 公开日
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    JPH06256334A|1994-09-13|
    EP0533936B1|1995-04-19|
    US5468881A|1995-11-21|
    DE69109113D1|1995-05-24|
    EP0533936A4|1993-05-19|
    EP0533936A1|1993-03-31|
    引用文献:
    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
    法律状态:
    1992-07-23| AK| Designated states|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): US |
    1992-07-23| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): DE FR GB |
    1992-08-27| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1992901905 Country of ref document: EP |
    1993-03-31| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1992901905 Country of ref document: EP |
    1995-04-19| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1992901905 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    JP2/407648||1990-12-27||
    JP40764890A|JPH06256334A|1990-12-27|1990-12-27|シスウイスキーラクトンの製造方法|US07/920,578| US5468881A|1990-12-27|1991-12-27|Method of producing cis-whiskey lactone|
    EP19920901905| EP0533936B1|1990-12-27|1991-12-27|Process for producing cis-whiskey-lactone|
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